Как микробиота управляет нашим иммунитетом

Содержание:

• Иммунитет под контролем микрофлоры
• Влияние микрофлоры на иммунное равновесие
• Этапы взаимодействия микробиоты и иммунитета
• Почему иммунная система кишечника не уничтожает свою нормофлору
• Каковы перспективы изучения микробиоты

Сокращения

DCs (Dendritic cells) — дендритные клетки, способные проникать через эпителиальный барьер, взаимодействовать с антигенами и представлять их Т-лимфоцитам для активации иммунного ответа.

GALT — кишечная ассоциированная лимфоидная ткань, связанная со слизистой ЖКТ.

IL-1, IL-6, TNF (Tumor Necrosis Factor) — провоспалительные цитокины: интерлейкин-1, интерлейкин-6, фактор некроза опухолей.

IL-4, IL-10, TGF (Transforming Growth Factor) — противовоспалительные цитокины: интерлейкин-4, интерлейкин-10, трансформирующий фактор роста.

МАLТ — мукозно-ассоциированная лимфоидная ткань, связанная со всеми слизистыми оболочками организма.

NLR — NOD-подобные рецепторы — одна из групп sPRR рецепторов.

PAMP — патоген-ассоциированные молекулярные образы — специфические молекулы или структуры, характерные для многих микроорганизмов, но не для человека.

sIgA — секреторный иммунглобулин IgA.

sPRR (signal pattern recognizing receptor) — сигнальные рецепторы эпителия и клеток врождённого иммунитета.

TLR — Toll-подобные рецепторы — одна из групп sPRR рецепторов.

Treg — Т-регуляторные клетки — Т-лимфоциты, подавляющие избыточные иммунные реакции.

Тh1/Th2 лимфоциты — подтипы Т-хелперов (T-helper), играющие разные роли в регуляции иммунного ответа.

Иммунитет под контролем микрофлоры

Микробиом человека — это невидимая армия, которая не только защищает наш организм от патогенов, но и играет центральную роль в управлении иммунитетом. Экосистема, состоящая из триллионов микроорганизмов, работает «тренером» для клеток иммунной системы. Без её сигналов иммунный ответ был бы хаотичным: атаковал свои ткани или, наоборот, оставался пассивным перед угрозами.

Когда иммунная система и микрофлора работают слаженно, они защищают организм от патогенов и поддерживают толерантность к безвредным веществам. Пища и нормальная кишечная микробиота — чужеродные антигены, но они не должны восприниматься организмом как нечто враждебное и отторгаться им, не должны вызывать воспаление. Однако в странах с высоким уровнем жизни этот баланс нарушен из-за частого назначения антибиотиков, изменения рациона питания и исчезновения привычных «партнёров» микрофлоры — нематод. В результате нормофлора теряет разнообразие и устойчивость, развивается дисбиоз, что ведёт к росту аллергии, аутоиммунных и воспалительных заболеваний в этих регионах.

Влияние микрофлоры на иммунное равновесие

Как же микрофлора настраивает эту сложную систему и поддерживает баланс между защитой и толерантностью?

Влияние микрофлоры на иммунное равновесие:

• Участие в созревании и дифференцировке клеток иммунной системы.
• Обучение иммунокомпетентных клеток распознавать собственные и чужеродные антигены.
• Стимуляция выработки защитных антител.
• Подавление чрезмерных воспалительных реакций, снижение риска аутоиммунных реакций, аллергии и хронических воспалений.
• Поддержание барьерной функции слизистых, укрепление защитных слоёв кишечника и других органов.
• Непосредственная защита от патогенов — конкуренция с вредоносными микроорганизмами за питательные вещества и место обитания.
• Синтез биологически активных веществ: короткоцепочечных жирных кислот, цитокинов и иммуноглобулинов, влияющих на воспаление.

Этапы взаимодействия микробиоты и иммунитета

Контакт микрофлоры с эпителием кишечника — создание защитного барьера

• Поверхность слизистой оболочки кишечника покрыта биоплёнкой, которая создаёт барьер из гликокаликса, слизи, IgA. Нормофлора — обязательный компонент этой биоплёнки. Барьер защищает слизистую от дегидратации, физической и химической агрессии, останавливает проникновение болезнетворных микроорганизмов, бактериальных токсинов и паразитов.
• Эпителий кишечника активно защищает слизистую оболочку от внедрения и размножения патогенных организмов, продуцируя антимикробные пептиды: дефензины и кателицидины. Эти вещества эффективно уничтожают патогены, сохраняя баланс микрофлоры.
• Бактерии выделяют метаболиты, такие как бутират, которые укрепляют эпителий и помогают регулировать взаимодействие с иммунными клетками.

Распознавание микробиоты клетками кишечника: роль сигнальных паттерн-распознающих рецепторов (sPRR)

На клетках эпителия и иммунной системы обнаружены sPRR:

• Toll-подобные рецепторы (TLR) распознают молекулярные паттерны бактерий — патоген-ассоциированные молекулярные образы (PAMP). РАМР — специфические молекулы или структуры, характерные для многих микроорганизмов, но не для человека. Это, например, липополисахариды или бактериальная ДНК.
• NOD-подобные рецепторы (NLR) выявляют внутриклеточные бактериальные компоненты. sPRR помогают отличить нормофлору от чужеродных патогенов, быстро реагировать на инфекцию и регулировать воспаление.

Взаимодействие с дендритными клетками (DCs)

DCs улавливают антигены бактерий в просвете кишечника, проникают через эпителий и перемещаются в лимфоидные узлы — Пейеровы бляшки, где представляют их Т-лимфоцитам.

При презентации антигена Т-хелперы Th0 превращаются в Th1 или Th2:

• Th1 запускают механизмы для уничтожения патогена: стимулируют воспаление, выработку цитокинов IL-1, IL-6, TNF, активируют фагоцитов и синтез IgA.
• Th2 вырабатывают противовоспалительные цитокины IL-4, IL-10, TGF, поддерживая баланс между защитой и толерантностью к собственной микрофлоре.

Таким образом микробиота обучает клетки иммунитета отличать полезные вещества и безопасные микроорганизмы от патогенов, воздействуя на баланс Тh1/Th2 лимфоцитов.

Также DCs активируют клетки воспалительного ответа Th17, которые защищают организм от внеклеточных патогенов (бактерий и грибов), но без агрессии к нормофлоре.

Образование Т-регуляторных клеток (Treg)

Под воздействием метаболитов микрофлоры (бутирата, пропионата) дендритные клетки стимулируют образование Treg, которые вырабатывают IL-10 — главный противовоспалительный цитокин. Treg подавляют избыточный защитный ответ на нормофлору и формируют толерантность иммунной системы к бактериям-комменсалам.

Синтез секреторного IgA (sIgA)

Микробиота через контакт с дендритными клетками стимулирует плазматические клетки слизистой оболочки кишечника — B-лимфоциты. Они начинают активно вырабатывать секреторные антитела sIgA.

Как действуют sIgA:

• Препятствуют адгезии патогенов: sIgA связывается с антигенами на поверхности болезнетворных бактерий, блокируя их прикрепление к клеткам эпителия кишечника. Одновременно IgA способствует адгезии бифидо- и лактобактерий. Это останавливает колонизацию и проникновение патогенных микроорганизмов через стенку кишечника.
• Нейтрализуют токсины бактерий, снижая вредоносное действие.
• Поддерживают толерантность: sIgA тормозит избыточную активацию иммунного ответа на «своих» бактерий. Толерантность к нормофлоре объясняет, почему 99% её бактерий не покрыты иммуноглобулинами.
• Облегчают удаление бактерий: связанные с sIgA микроорганизмы легче транспортируются слизью к выходу из кишечника благодаря механизму мукоцилиарного клиренса.

В результате секреторный IgA поддерживает барьерную функцию кишечника и обеспечивает баланс между защитой от патогенов и толерантностью к микробиоте. Снижение количества нормофлоры влечёт за собой дефицит IgA, в результате чего повышается колонизация слизистых оболочек условно-патогенной и патогенной флорой.

Обучение макрофагов и моноцитов

Нормофлора через TLR на макрофагах активирует выработку цитокинов, которые контролируют местное воспаление. Нейтрофилы и макрофаги реагируют на сигналы от микрофлоры, усиливают фагоцитоз патогенов и продукцию антимикробных веществ.

Бутират и другие метаболиты бактерий регулируют активность макрофагов, снижая их провоспалительный ответ. Макрофаги становятся "специалистами" в уничтожении чужеродных агентов и остатков тканей без разрушения микробиоты.

Итог:

Микрофлора кишечника “тренирует” иммунную систему распознавать“свой-чужой” и обеспечивает баланс агрессии и толерантности:

• При вторжении потенциально опасных микроорганизмов активируются механизмы их сдерживания или уничтожения.
• Избыточное воспаление подавляется, чтобы защитить полезные бактерии и слизистую оболочку.

Почему иммунная система кишечника не уничтожает свою нормофлору?

Учёные выяснили, что в процессе эволюции развилась иммунологическая толерантность к микробам-комменсалам. Процесс распознания “своей” микробиоты начинается ещё во внутриутробном периоде.

• Специфические рецепторы эпителия иммунных клеток, такие как TLR и NOD, распознают молекулы бактерий-комменсалов. Однако они не активируют воспаление, если бактерии остаются в допустимых границах.
• Т-клетки, включая регуляторные (Treg), и секреторный IgA предотвращают избыточный ответ на собственные бактерии, создавая состояние толерантности.
• Чтобы не допустить инвазию нормофлоры через кишечную стенку, эпителий вырабатывает антимикробные пептиды, лизоцим, а в слизистом слое содержится секреторный IgA к микроорганизмам нормофлоры.

Иммунная система применяет к микробионтам те же механизмы контроля, что и к потенциальным патогенам, но с важным отличием: она использует механизмы толерантности, чтобы не уничтожать полезных микробов-симбионтов. Такой баланс поддерживает симбиоз, защищая организм от инфекций и сохраняя микрофлору. Это достигается за счет работы sPRR, дендритных клеток, IgA и регуляторных Т-клеток.

Каковы перспективы изучения микробиоты

Современные исследования микрофлоры и иммунной системы помогают лучше понять их взаимосвязь и открывают новые способы лечения заболеваний.

• Воспаление: Изучение роли микробиоты в развитии хронических воспалительных заболеваний кишечника, таких как болезнь Крона, язвенный колит и другие.
• Аутоиммунные болезни: Исследования, почему дисбаланс нормофлоры способствует развитию аутоиммунных расстройств, диабета 1 типа, ревматоидного артрита, рассеянного склероза.
• Аллергия: Оценка влияния бактерий-комменсалов на развитие аллергических заболеваний, астмы, аллергического ринита, экземы. Учёные исследуют, как меняется состав нормофлоры в ответ на аллергены и как это влияет на иммунитет.
• Молекулярные методы исследования: Определение состава микрофлоры с помощью метода секвенирования ДНК уточняет её роль в иммунном ответе на патогены и в развитии заболеваний.
• Старение: Анализ изменений в микробиоте с возрастом, их влияние на защитные функции, восприимчивость к инфекциям и хронической патологии.
• Пребиотики и пробиотики в регуляции иммунитета: Исследования пробиотиков, пребиотиков и диеты для поддержания здоровой микрофлоры и улучшения иммунной функции.
• Фекальная трансплантация: Перспективный метод восстановления нормального состава микробиоты и лечения заболеваний кишечника, аллергии и воспалительных заболеваний.
• Новые препараты: Разработка на базе РАМР и их фрагментов новых иммуномодуляторов, имитирующих активность микрофлоры в барьерных тканях.

Баланс между защитной реакцией и толерантностью к микрофлоре возможен благодаря совместной работе микроорганизмов и иммунитета. При нарушении чёткого взаимодействия развивается аллергия, аутоиммунные заболевания, хронические воспаления. Современные исследования помогают лучше понять роль нормофлоры и иммунной системы в сохранении здоровья, открывают новые методы лечения и профилактики различных заболеваний.

Литература:

1. Врожденный и адаптивный иммунитет https://propionix.ru/vrozhdennyj-i-adaptivnyj-immunitet#sista
2. Комарова О.Н., Хавкин А.И. Взаимосвязь стресса, иммунитета и кишечной микробиоты. Педиатрическая фармакология. 2020;17(1):18-24. https://doi.org/10.15690/pf.v17i1.2078
3. Корниенко ЕА. Микробиота кишечника как ключевой фактор формирования иммунитета и толерантности. Возможности пробиотиков. Медицинский Совет. 2020;(10):92-100. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-10-92-100
4. Микробиота и иммунитет 12.08.2022 https://medvestnik.by/konspektvracha/mikrobiota-i-immunitet
5. Никонов Е.Л., Попова Е.Н. (ред.) Микробиота. — Москва, 2019. — 256 стр.
6. Оганезова И.А. Кишечная микробиота и иммунитет: иммуномодулирующие эффекты Lactobacillus rhamnosus GG // РМЖ. 2018. № 9. С. 39–44. https://www.rusmedreview.com/upload/iblock/dcd/39-44.pdf
7. Роль микробиоты в иммунитете и воспалении https://propionix.ru/rol-mikrobioty-v-immunitete-i-vospalenii